原发性未接受养息的子宫内膜癌（EC）的分子基础已得到充分说明。本筹谋旨在明确子宫内膜癌远方转化的基因组特征。筹谋者详情了2015年4月至2020年6月时转折受临床panel测序的猜想1,888例患者的远方转化性子宫内膜癌开云体育，最终，137 例私有的远方转化性子宫内膜癌相宜纳入圭表并纳入本筹谋分析，并将其基因组特征、受影响的通路和可搅扰的变异与711例原发性子宫内膜癌进行了比较。衔接变量接受Wilcoxon锤真金不怕火，分类变量接受Fisher精准锤真金不怕火，并对多假定锤真金不怕火的p值进行转换。
纳入的子宫内膜癌远方转化灶包括：肺转化（66例，48%）、肝转化（21例，15%）、软组织转化（15例，11%）、远方淋迎阿转化（15例，11%）、胃肠说念转化（10例，7%）、核心神经系统转化（5例，4%）、骨转化（4例，3%）和肾系统转化（1例，1%）。远方转化的子宫内膜癌最常见的分子亚型为拷贝数（CN）高/TP53荒谬型（42%）或CN低/无特异性分子谱（NSMP）型（39%）；18%为微卫星不踏实（MSI）高/错配斥地（MMR）残障型，1%为POLE型。在各分子亚型中，远方转化的子宫内膜癌比原发性子宫内膜癌具有权贵更高的染色体不踏实性（p<0.0001）。与原发性子宫内膜癌比较，远方CN低/NSMP型和MSI高/MMR残障型转化灶中CTNNB1突变更常见（q<0.1）。转化性子宫内膜癌中临床可搅扰的变异权贵少于原发性（27% vs 37%；p=0.025）。在统统剖解部位的转化灶中，PI3K、p53和表不雅遗传通路是最常发生变异的通路。
伸开剩余93%子宫内膜癌远方转化灶更常走漏为染色体不踏实，但较少出现高突变表型。哄骗转化性子宫内膜癌的基因互异开发靶向养息战略具有伏击酷好。
子宫内膜癌远方转化灶最常见的分子亚型为CN高/TP53荒谬型或CN低/NSMP型； 子宫内膜癌远方转化灶的染色体不踏实性高于原发性子宫内膜癌； 与原发性子宫内膜癌比较，转化性子宫内膜癌中临床可搅扰的变异更少； 远方CN低/NSMP型转化灶更常佩戴CTNNB1和AKT1突变，但PTEN突变更少。筹谋布景
子宫内膜癌（EC）是最常见的妇科癌症，2025年好意思国展望将出现69,120例新发病例，13,860例死亡病例。子宫内膜癌的死亡率正在飞腾，这与大多量常见癌症的总体死亡率下落酿成昭彰对比。子宫内膜癌患者频繁走漏为早期子宫局限性病变，仅通过手术常常就能调理，可是9%-14%的子宫癌患者会出现远方转化。转化性子宫内膜癌患者的预后较差，监测、流行病学和最终成果计较（SEER）2012-2018年的数据显现，其5年生计率仅为18.4%。任何组织学类型的泛泛转化性复发性子宫内膜癌患者，其15年总体生计率较低，为12%-48%。
往日十年间，通过大界限下一代测序（NGS）分析，原发性未养息子宫内膜癌的基因变异情况已得到充分表征。除了影响子宫内膜癌的最常见突变和拷贝数（CN）变异（包括PI3K/AKT通路相关基因、TP53、CTNNB1、ARID1A和KRAS等）外，还发现了四种与不同预后相关的子宫内膜癌分子亚型。这些亚型包括：POLE超突变型子宫内膜癌，其特征为POLE热门突变、极高的突变率和细腻的预后；微卫星高度不踏实型（MSI-H）子宫内膜癌，具有高突变率和中等预后；拷贝数低（CN-L）/无特定分子谱（NSMP）子宫内膜癌，微卫星踏实且预后中等；拷贝数高（CN-H）/TP53变异/荒谬（abn）子宫内膜癌，频繁为高档别子宫内膜样或浆液性组织学类型，存在反复出现的TP53突变，染色体不踏实，且预后最差。
与新会诊的子宫局限性病变（原发性未养息子宫内膜癌）不同，四肢主要死亡原因的远方转化性病变的分子基础尚未被充分了解。在此，筹谋者旨在明确经临床肿瘤-平日组织测序的子宫内膜癌远方转化灶的体细胞基因变异情况。此外，筹谋者还奋发于于详情远方转化性子宫内膜癌与原发性子宫内膜癌之间的基因组互异。本筹谋的策画是在基因水平上更深刻地了解远方转化性子宫内膜癌，并明确可靶向变异，为养息战略的制定提供依据。
筹谋成果
子宫内膜癌远方转化灶的临床病理特征：
在1888例接受临床MSK-IMPACT测序的子宫内膜癌中，137例（7%）远方转化样本相宜纳入圭表。分析的远方转化灶中，大多量（n=115；84%）为复发病灶，而10例（7%）患者在会诊/分期子宫切除术时即存在转化性病变。12例（9%）因阑珊临床贵寓无法归入上述任一类别。最常见的远方转化部位为肺（n=66，48%），其次为肝（n=21，15%）、软组织（n=15，11%）、远方淋迎阿（n=15，11%）、胃肠说念（GI；n=10，7%）、核心神经系统（CNS；n=5，4%）、骨（n=4，3%）和肾（n=1，1%）。大多量远方转化灶为子宫内膜样组织学类型（59/137例，43%；其中41/137例为1/2级子宫内膜样癌，30%；18/137例为3级子宫内膜样癌，13%），其次为浆液性癌（28/137例，20%）、癌赘瘤（19/137例，14%）、中肾样癌（8/137例，6%）过甚他类型（22/137例，16%；表1）。分子亚型方面，大多量远方转化子宫内膜癌为CN-H/TP53 abn亚型（58/137例，42%）或CN-L/ NSMP亚型（54/137例，39%），其余为MSI-H/ MMRd（24/137例，18%），仅1例（1%）为POLE分子亚型（表1）。值得提防的是，1/2级子宫内膜样组织学类型的远方转化灶主要为CN-L/NSMP（26/41例，63%）和MSI-H/MMRd（13/41例32%）分子亚型。
表1
原发性与远方转化性子宫内膜癌的临床病理及基因组特征:
筹谋者进一步比较了远方转化性子宫内膜癌（n=137）与原发性子宫内膜癌（n=711）的临床病理及基因组特征。该数据齐集，原发性子宫内膜癌患者较远方转化性患者更年青（64岁，范围58-71岁 vs 67岁，范围62-72岁；p<0.001，表1）。转化性子宫内膜癌中初级别子宫内膜样组织学类型的比例更低（原发性为51% vs 转化性为30%，p=0.001），而中肾样组织学类型的比例更高（<1% vs 6%，p<0.001；图1A，表1）。尽管CN-H/TP53abn、CN-L/NSMP和MSI-H/MMRd分子亚型的发生率无统计学互异，但本筹谋中仅1例转化性子宫内膜癌（骨转化）为POLE分子亚型，而原发性子宫内膜癌中这一比例为9%（n=61；p=0.002；图1A，表1），这与POLE亚型子宫内膜癌复发风险低的特色一致。
图1
基因组谱分析显现，总体而言，原发性与远方转化性子宫内膜癌中受体细胞基因变异影响的癌症相关基因相似（图1B）。PI3K通路基因（PTEN、PIK3CA、PIK3R1）突变、TP53突变、CTNNB1及ARID1A突变在两者中均最为常见（图1B）。
筹谋者哄骗FDA招供的临床常识库OncoKB比较了原发性与远方转化性子宫内膜癌中临床可搅扰基因变异的发生率。通过属目体细胞突变和拷贝数变异四肢药物应对预测生物记号物的笔据品级发现：佩戴使患者相宜FDA批准药物养息条目的临床可搅扰变异（1级或2级，包括MSI-H和TMB≥10mut/Mb）的频率在原发性子宫内膜癌中权贵高于远方转化性子宫内膜癌（37% vs 27%，p=0.025；图1C）。
按组织学及分子亚型别离的原发性与远方转化性子宫内膜癌的基因组特征：
已知子宫内膜癌不同组织学及分子亚型的突变谱存在权贵互异，因此筹谋者按组织学类型和分子亚型进行了分析。领先，筹谋者探求原发性与转化性子宫内膜癌中不同组织学类型的基因构成是否存在互异。由于远方转化性POLE肿瘤及部分组织学类型的远方转化病例较少，筹谋者聚焦于非POLE分子亚型及三种最常见的组织学类型：子宫内膜样癌（n=456；397例原发性，59例转化性）、浆液性癌（n=130；102例原发性，28例转化性）和癌赘瘤（n=94；75例原发性，19例转化性）。TMB在原发性与转化性癌赘瘤（4.4 mut/Mb vs 3.9 mut/Mb，p=0.58）、原发性与转化性浆液性癌（4.4 mut/Mb vs 4.7 mut/Mb，p=0.23）以及原发性与转化性子宫内膜样癌（7.9 mut/Mb vs 7.9 mut/Mb，p=0.40）中无权贵互异。但通过基因组变异比例（FGA，界说为：相关于拷贝数分析所遮掩的基因组大小，log2 拷贝数增益 > 0.2 或缺失 <−0.2 的基因组片断所占的比例）评估发现，转化性癌赘瘤的染色体不踏实性水平权贵高于原发性癌赘瘤（中位数55% vs 32%，p=0.01），转化性子宫内膜样癌的染色体不踏实性也权贵高于原发性子宫内膜样癌（中位数FGA 9% vs 1%，p<0.0001）（图2A）。分析三种最常见组织学类型的远方转化部位发现，肺转化最为常见：癌赘瘤为57.9%，子宫内膜样癌为52.5%，浆液性癌为35.7%（图2B左）。值得提防的是，浆液性癌的软组织远方转化发生率最高（浆液性癌17.9% vs 癌赘瘤10.5% vs 子宫内膜样癌8.5%）；子宫内膜样癌的肝转化（子宫内膜样癌22% vs 浆液性癌17.9% vs 癌赘瘤15.8%）和胃肠说念转化（子宫内膜样癌10.2% vs 癌赘瘤5.3% vs 浆液性癌0%）比例最高（图2B左）。
图2
分子亚型方面，由于仅1例远方转化灶为POLE分子亚型，筹谋者聚焦于CN-H/TP53abn（n=247；198例原发性，49例转化性）、CN-L/NSMP（n=259；222例原发性，37例转化性）和MSI-H/MMRd子宫内膜癌（n=174；154例原发性，20例转化性）。需提防，每个分子亚型组中的转化性子宫内膜癌数目较少，分析成果仅供探索和假定生成。按分子亚型分析显现，CN-L/NSMP亚型的肺转化发生率更高，软组织转化发生率更低（图2B右）。值得提防的是，原发性CN-H/TP53abn、CN-L/NSMP和MSI-H/MMRd子宫内膜癌的TMB分别与相应分子亚型的远方转化灶相似（CN-H/TP53abn：原发性4.4 mut/Mb vs 转化灶5.3 mut/Mb，p=0.13；CN-L/NSMP：原发性6.1 mut/Mb vs 转化灶6.1 mut/Mb，p=0.90；MSI-H/MMRd：原发性30.15 mut/Mb vs 转化灶33.45 mut/Mb，p=0.22；图2C）。与突变负荷不同，在CN-H/TP53abn、CN-L/NSMP和MSI-H/MMRd三种分子亚型中，远方转化性子宫内膜癌的染色体不踏实性水平均权贵高于原发性子宫内膜癌（CN-H/TP53abn转化灶FGA 40% vs 原发性22%，p<0.0001；CN-L/NSMP转化灶10% vs 原发性0%，p<0.0001；MSI-H/MMRd转化灶4% vs 原发性1%，p=0.0009；图2C）。具体而言，与原发性CN-H/TP53abn子宫内膜癌比较，转化性CN-H/TP53abn的拷贝数增减权贵增多，包括1p、6q、8q、11q、19p和20号染色体增益，以及2q、5p、12和21q染色体缺失等（p<0.05；图2D）。转化性CN-L/NSMP子宫内膜癌中，1q和7q染色体增益及13q和6p染色体缺失的发生率权贵高于原发性（p<0.05；图2D）。值得提防的是，即使在频繁拷贝数改变较少的MSI-H/MMRd分子亚型转化性子宫内膜癌中，与原发性比较仍存在权贵的拷贝数增减互异，最权贵的是10号染色体增益（p<0.05；图2D）。筹谋者还发现，不同分子亚型的1q增益步地存在互异：CN-L/NSMP和MSI-H/MMRd子宫内膜癌走漏为1q染色体臂举座增益，而CN-H/TP53abn子宫内膜癌中，包含MCL1、NTRK1、MDM4和AKT3等癌基因的特定区域呈现更高水平的增益（图2D）。
子宫内膜癌的分子特征分析显现，远方转化灶与原发性肿瘤中受基因变异影响的癌症基因无互异。经多重比较转换后，原发性与远方转化性CN-H/TP53abn癌赘瘤、浆液性癌及子宫内膜样癌的基因组谱（包括任何致癌突变或拷贝数变异）均无互异（图3）。比较之下，CN-L/NSMP分子亚型的子宫内膜样癌远方转化灶中，CTNNB1致癌突变的发生率权贵高于原发性（转化灶59% vs 原发性36%，q<0.1）；MSI-H/MMRd分子亚型中，CTNNB1致癌突变相同更常见于远方转化灶（转化灶40% vs 原发性9%，q<0.1）（图3）。此外，CN-L/NSMP子宫内膜癌远方转化灶中AKT1致癌突变的发生率权贵高于原发性（28% vs 0%，q<0.1）。反之，原发性CN-L/NSMP子宫内膜样癌中PTEN基因变异的发生率高于远方转化灶（83% vs 50%，q<0.01；图3）。
图3
按远方转化部位别离的基因组变异：
终末，筹谋者按转化部位分析了致癌性体细胞突变/拷贝数改变影响的基因变异及信号通路。5例核心神经系统（CNS）转化灶均（100%）佩戴TP53突变，而胃肠说念转化灶中TP53突变较少（20%），骨转化灶中未发现TP53突变（图4A），但需提防每个部位的病例数较少。胃肠说念转化灶常见PTEN（70%）、BCOR（50%）和JAK1（40%）基因变异。相背，3例骨转化灶均（100%）佩戴PTEN和PIK3R1突变，但无TP53突变。KRAS体细胞突变在肺转化灶中最常见（30%），而在核心神经系统转化灶中未发现，在肝转化灶中荒僻（5%）（图4A）。通路水平的成果与上述一致（图4B）：统统骨转化灶均存在PI3K通路变异，统统核心神经系统转化灶均存在p53通路变异。按转化部位分析通路变异发现，统统剖解部位中最常见的三种变异通路为表不雅遗传通路、PI3K通路和p53通路（图4B）。此外，细胞周期通路变异在核心神经系统（40%）和胃肠说念（50%）转化灶中常见；受体酪氨酸激酶（RTK）和RAS信号通路变异在核心神经系统（40%）、肺（56%）和软组织（60%）转化灶中常见（图4B）。
图4
讨 论
本筹谋标明，EC远方转化灶最常见的分子亚型为CN-H/TP53abn和CN-L/NSMP。总体而言，子宫内膜癌远方转化灶频繁不会蕴蓄罕见的突变，但其染色体不踏实性权贵更高——这一征象致使在频繁阑珊拷贝数变异的MSI-H/MMRd分子亚型远方转化灶中也存在。
本筹谋数据进一步援救了以下不雅点：跨分子亚型来看，子宫内膜癌从原发灶到转化灶的进展主要由拷贝数变异而非突变运行。Gibson等东说念主对98份子宫内膜癌活检样本进行全外显子测序，通过系统发育分析发现，原发灶和转化灶中均存在运行事件，这教唆转化灶可能发祥于原发样本中未检测到的亚克隆。值得提防的是，该筹谋中大多量子宫内膜癌样本为区域病灶，仅6个肿瘤明确归为远方转化（如大网膜、脾脏、胃肠说念）。在该筹谋中，作家对40例原发性子宫内膜癌样本与其复发灶进行配对分析，发现两者的TMB无互异。本筹谋者作家先前的筹谋发现，即使是晚期子宫内膜癌，其染色体不踏实性水平也高于早期病变。尽管TCGA分子亚型在原发性与转化性子宫内膜癌中常常保执踏实，但>25%的转化灶存在突变特征改变，这教唆可能得到了罕见的DNA残障，或这些残障运行了子宫内膜癌的进展。一项涵盖25,000余份样本的泛癌基因组特征分析（本筹谋作家亦参与）指出，在统统这个词队伍中，TMB与转化负荷无关；事实上，在子宫内膜样和高突变型子宫内膜癌中，TMB与转化负荷呈负相关。
在子宫内膜癌远方转化灶中，PI3K通路相关基因存在反复变异，其中AKT1突变在远方CN-L/NSMP转化灶中的发生率权贵高于原发性子宫内膜癌。一项针对晚期AKT1突变实体瘤的Ib期篮子执行显现，子宫内膜癌患者对AKT阻难剂有执久应对。随后一项AKT阻难剂的II期执行显现，在14例复发性浆液性子宫内膜癌患者中，临床获益率为14.3%，2例患者的无进展生计期达到6个月或更长。现在，一项II期执行（NCT05538897）正在评估AKT阻难剂聚会抗激素养息用于复发性或转化性子宫内膜癌的疗效。本筹谋发现，远方CN-L/NSMP子宫内膜癌转化灶中AKT1热门突变富集，这进一步援救将AKT阻难剂聚会其他靶向养息用于非高突变/非p53荒谬的复发性或转化性子宫内膜癌养息。
筹谋发现，在远方CN-L/NSMP和MSI-H/MMRd转化灶中，CTNNB1热门突变的发生率权贵高于原发性子宫内膜癌。CTNNB1的卵白居品β-连环卵白在Wnt/β-连环卵白信号通路中阐扬作用，已有筹谋标明CTNNB1突变更常见于CN-L/NSMP亚型的子宫内膜样癌。多项筹谋报说念，CTNNB1热门突变与复发风险增多相关，即使关于传统酷好上被以为是早期、低风险的肿瘤，这种关联也更为权贵。可是，相关数据存在矛盾，其他筹谋未不雅察到CTNNB1变异与子宫内膜样癌复发风险之间的权贵关联。针对早期子宫内膜癌脑转化的小样本系列筹谋发现，与原发灶比较，脑转化灶得到了两个CTNNB1功能得到性突变，且免疫组化显现β-连环卵白过抒发；此外，亚克隆CTNNB1变异在肺转化灶中成为克隆性变异。CTNNB1变异在子宫内膜癌转化中的作用尚未统统明确，其可能在某些情况下/特定分子亚型中具有预后酷好，或在其他情况下是较晚得到的事件。
子宫内膜癌在会诊时频繁局限于子宫或盆腔，即使复发也常为盆腔内病灶（如阴说念或盆腔淋迎阿），而远方转化常累及腹膜、腹主动脉旁淋迎阿或肺。子宫内膜癌转化至腹壁、肌肉、肝脏、脑或骨的情况较稀有，且频繁与更具侵袭性的子宫内膜癌相关。累及核心神经系统（CNS）的子宫内膜癌患者多为浆液性组织学类型，预后较差，中位生计期为9个月。在本筹谋中，大多量转化灶位于肺或肝（87例，69%），且常存在PI3K通路基因变异。本筹谋纳入的5例CNS转化灶均佩戴TP53突变，且为CN-H/TP53abn分子亚型。子宫内膜癌骨转化极为荒僻，文件报说念中骨转化占比<1%。最近一项纳入1566例子宫内膜癌骨转化的系统综述阑珊分子数据，其中仅9例进行了分子分型，8例为MSI-H/MMRd亚型，1例为CN-L/NSMP亚型。本筹谋纳入4例骨转化灶，与该系统综述一致，均未检测到TP53热门突变。尽管样本量较小，但仍需进一步筹谋以明确为何TP53突变是子宫内膜癌脑转化所必需的，却在骨转化中不存在。
本筹谋存在一些局限性。尽管队伍界限较大，但按组织学或分子亚型分析亚组时，部分亚组的样本量较小，因此部分发现仅具有探索性和假定生成酷好。此外，尽管每个样本王人进行了NGS，但样本仅代表每个肿瘤远方转化灶的一个代表性区域，可能无法反应肿瘤的异质性（尤其是高突变型MSI-H/MMRd子宫内膜癌）。固然与原发性子宫内膜癌的比较已按分子亚型和组织学类型进行匹配，但未纳入养息和复发等变量，因此无法统统摈斥这些身分对数据解读的偏倚。可是，本筹谋的临床病理数据过程全面整理，统统转化样本均由妇科病理众人从头审核，并与原发性子宫癌队伍进行了匹配分析。
综上，本筹谋标明，子宫内膜癌远方转化灶的基因组谱与原发灶相似，但也存在互异。远方转化性子宫内膜癌的染色体不踏实性更高，但较少走漏出高突变表型。哄骗这些基因互异默契转化灶的发病机制，关于开发子宫内膜癌靶向养息的生物记号物至关伏击。未来需进一步筹谋：（i）AKT1和CTNNB1突变的作用过甚对疾病进展、子宫内膜癌转化和养息的影响；（ii）理念念情况下在配对样本均分析原发性与远方转化性子宫内膜癌中MMRd、p53和HER2的抒发过甚与养息决策的一致性。
参考文件：
Zammarrelli WA 3rd开云体育, Nandakumar S, Kertowidjojo E, et al. The genomic landscape of distant metastatic endometrial cancer. Gynecol Oncol. 2025;195:89-97. doi:10.1016/j.ygyno.2025.03.006
发布于：江苏省